在2024年11月，《Cancer Cell》期刊上發(fā)表了一篇題為“Long-term Breast Cancer Response to CDK4/6 Inhibition Defined by TP53-Mediated Geroconversion”的研究文章。該研究深入探討了TP53基因狀態(tài)對(duì)HR+（激素受體陽(yáng)性）乳腺癌患者接受CDK4/6抑制劑治療響應(yīng)的影響。研究揭示了一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：在p53缺失導(dǎo)致耐藥性的情況下，通過(guò)聯(lián)合抑制CDK2可以克服這一難題，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合治療方案提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，并有望顯著改善患者的治療預(yù)后。
（文章標(biāo)題截圖）
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型之一，其中激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌占據(jù)了顯著的比例。CDK4/6抑制劑作為HR+乳腺癌治療領(lǐng)域的重要藥物，通過(guò)作用于細(xì)胞周期G1期的關(guān)鍵蛋白，有效減緩了疾病的進(jìn)展。然而，患者對(duì)CDK4/6抑制劑的治療響應(yīng)卻表現(xiàn)出極大的差異性，有的患者僅能維持幾個(gè)月的療效，而有的患者則能持續(xù)受益數(shù)年之久。
研究設(shè)計(jì)
本研究是一項(xiàng)基于大規(guī)模、具有詳細(xì)臨床注釋的隊(duì)列研究，納入了共計(jì)467名接受一線CDK4/6抑制劑（具體為阿貝西利、帕博西利和哌柏西利）聯(lián)合內(nèi)分泌療法的轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者。研究團(tuán)隊(duì)利用MSK-IMPACT這一先進(jìn)的檢測(cè)平臺(tái)，對(duì)患者的腫瘤樣本進(jìn)行了深入的基因組測(cè)序，旨在探究與治療響應(yīng)密切相關(guān)的基因變異。
根據(jù)患者對(duì)治療的不同響應(yīng)時(shí)長(zhǎng)，研究將患者劃分為短期、中期和長(zhǎng)期響應(yīng)三個(gè)組別。隨后，采用Firth懲罰邏輯回歸分析和彈性網(wǎng)Cox回歸模型，系統(tǒng)地分析了這些基因變異與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）之間的潛在關(guān)聯(lián)，以期揭示影響CDK4/6抑制劑療效的關(guān)鍵因素。
研究結(jié)果
研究揭示，TP53基因的缺失（占比27.6%）和MDM2基因的擴(kuò)增（占比6.4%）與HR+乳腺癌患者缺乏長(zhǎng)期疾病控制顯著相關(guān)。在HR+乳腺癌的模型中，p53的缺失并未直接影響CDK4/6的活性或G1期的阻滯，而是通過(guò)激活CDK2，促進(jìn)了藥物不敏感的p130磷酸化過(guò)程。這種磷酸化的p130持續(xù)存在，有效阻止了DREAM復(fù)合體的正常組裝，從而使得細(xì)胞能夠逃逸原有的生長(zhǎng)阻滯，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。
值得注意的是，CDK2抑制劑的引入能夠克服p53缺失所帶來(lái)的不利影響，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老轉(zhuǎn)化，并展現(xiàn)出明顯的衰老表型。這一發(fā)現(xiàn)表明，要實(shí)現(xiàn)HR+乳腺癌的長(zhǎng)期治療響應(yīng)，完全抑制CDK4/6和CDK2激酶活性似乎是不可或缺的條件。
1、TP53和MDM2基因變異與長(zhǎng)期疾病控制的關(guān)聯(lián)
本研究首先針對(duì)467名接受一線CDK4/6抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌患者進(jìn)行了深入分析，結(jié)果揭示出TP53基因的缺失（占比達(dá)到27.6%）以及MDM2基因的擴(kuò)增（占比6.4%）與患者缺乏長(zhǎng)期疾病控制之間存在顯著關(guān)聯(lián)。這一重要發(fā)現(xiàn)提示我們，TP53和MDM2的基因狀態(tài)或許能夠作為預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑治療效果的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。
(圖1 在未能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期對(duì)CDK4/6i反應(yīng)的患者中富集的體細(xì)胞變化）
2、TP53缺失對(duì)CDK4/6抑制劑反應(yīng)的影響
研究進(jìn)一步借助HR+乳腺癌模型，深入探索了p53缺失對(duì)CDK4/6抑制劑療效的具體影響機(jī)制。結(jié)果表明，p53的缺失并未直接改變CDK4/6的活性或阻礙G1期的阻滯作用，而是通過(guò)激活CDK2，促進(jìn)了藥物不敏感的p130蛋白的磷酸化過(guò)程。這種磷酸化的p130蛋白持續(xù)存在，有效地阻止了DREAM復(fù)合體的正常組裝，進(jìn)而使得細(xì)胞能夠擺脫生長(zhǎng)抑制，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，加速了腫瘤的惡性進(jìn)展。
3、CDK2抑制劑的潛在治療作用
研究中還取得了另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：CDK2抑制劑展現(xiàn)出了克服p53缺失所引發(fā)的耐藥性的能力。它通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生衰老轉(zhuǎn)化（即geroconversion），并誘導(dǎo)出衰老表型的顯現(xiàn)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的長(zhǎng)期抑制效果。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示，聯(lián)合抑制CDK4/6和CDK2或許能夠成為一種針對(duì)TP53突變型HR+乳腺癌的有效治療手段，同時(shí)也有助于抑制藥物耐受性的發(fā)展，為這類患者的治療提供了新的潛在策略。
（圖2 CDK2和CDK4/6的聯(lián)合抑制實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤生長(zhǎng)抑制）
4、長(zhǎng)期反應(yīng)與基因組多樣性的相關(guān)性
研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，為了在具有基因組多樣性的HR+乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)持久的治療反應(yīng)，完全抑制CDK4/6和CDK2激酶的活動(dòng)似乎是至關(guān)重要的。這一點(diǎn)在圖1中得到了直觀的體現(xiàn)，該圖詳細(xì)展示了不同基因變異狀態(tài)與長(zhǎng)期疾病控制之間的密切關(guān)聯(lián)，并且通過(guò)彈性網(wǎng)Cox回歸模型對(duì)患者進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分組，進(jìn)一步揭示了不同基因型患者對(duì)于治療的反應(yīng)差異及潛在的風(fēng)險(xiǎn)水平。這些發(fā)現(xiàn)為制定更加精準(zhǔn)和有效的治療方案提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
5、FELINE試驗(yàn)中TP53狀態(tài)對(duì)治療反應(yīng)的影響
在對(duì)FELINE 2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的深入分析中，研究人員觀察到，那些TP53功能喪失的患者在接受CDK4/6抑制劑治療后，難以實(shí)現(xiàn)持久的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)；相比之下，TP53野生型的患者則能夠維持較低的細(xì)胞增殖活性。這一觀察結(jié)果不僅與先前的研究發(fā)現(xiàn)相吻合，而且進(jìn)一步強(qiáng)化了TP53狀態(tài)在決定CDK4/6抑制劑治療效果中的關(guān)鍵作用，為臨床上根據(jù)TP53狀態(tài)來(lái)優(yōu)化患者治療方案提供了有力的證據(jù)支持。
研究小結(jié)
綜上所述，本研究的結(jié)論著重強(qiáng)調(diào)了TP53基因狀態(tài)在預(yù)測(cè)CDK4/6抑制劑長(zhǎng)期療效中的關(guān)鍵作用，并創(chuàng)新性地提出了聯(lián)合應(yīng)用CDK2抑制劑作為一種潛在的治療策略，旨在增強(qiáng)p53缺失的HR+乳腺癌患者的治療效果。這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為HR+乳腺癌的個(gè)體化治療增添了新的分子標(biāo)志物，也為開(kāi)發(fā)新型聯(lián)合治療方案奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。未來(lái)，我們期待通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這些重要發(fā)現(xiàn)，并積極探索如何將這些前沿知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐中的精準(zhǔn)治療策略。
通過(guò)這項(xiàng)深入細(xì)致的研究，我們不僅深化了對(duì)HR+乳腺癌治療響應(yīng)異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，還為未來(lái)的治療開(kāi)辟了新的視野。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的不斷發(fā)展和進(jìn)步，我們有理由相信，為每一位乳腺癌患者提供更加個(gè)性化、更加高效的治療方案將成為可能，從而極大地改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。
參考文獻(xiàn)
1、Kudo R, Safonov A, Jones C, et al. Long-term breast cancer response to CDK4/6 inhibition defined by TP53-mediated geroconversion. Cancer Cell. 2024 Nov 11;42(11):1919-1935.e9. Cancer Cell. 2024 Nov 11;42(11):1983. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.10.013.
